AACR 2021 — Carga mutacional tumoral e inmunoterapia: ¿existe algún problema provocado por el sexo?

Por qué es importante

• La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el ICI pembrolizumab para los pacientes con tumores sólidos avanzados y una CMT elevada (10 o más mutaciones/megabase; mut/Mb).
• Los niveles de CMT y las respuestas a los ICI pueden ser distintos en hombres y en mujeres.
• Puede haber implicaciones específicas por sexo en el umbral de CMT de la FDA para seleccionar a los pacientes para los tratamientos con ICI.

Diseño del estudio

• Se trata de un análisis de los datos extraídos de una cohorte públicamente disponible, en la que se incluía a pacientes tratados con monoterapia contra PD1/PD-L1, monoterapia contra CTLA4 y con una combinación de ambos.
• Se analizó la asociación de la CMT con una mejor supervivencia en el melanoma y en otros tipos de cáncer selectos.
• Un cociente de riesgos instantáneos más bajo indica una mejor supervivencia en los pacientes con CMT elevada en comparación con los que se encuentran por debajo del umbral de la FDA.
• Financiación: Instituto Nacional del Cáncer estadounidense.

Resultados clave

• La mediana de la CMT en los pacientes con melanoma era: en las mujeres de 6,51 mut/Mb, en los hombres, 11,81 mut/Mb.
• Se confirmó una CMT más elevada en las pacientes que en los pacientes varones en tres cohortes con melanoma independientes (metanálisis combinado, prueba de Z ponderada, p < 0,006).
• La supervivencia general (SG) fue un 81 % mejor después del tratamiento con ICI en las pacientes con CMT superior al umbral actual en comparación con las pacientes con CMT inferior a tal umbral (HR = 0,19, p < 0,03).
• No se observó ese efecto en los pacientes varones con melanoma (HR = 0,94, p < 0,85).
• El sesgo sexual se confirmó en 2 de 3 cohortes de confirmación con melanoma.
• No se observaron tales diferencias para el tratamiento contra CTLA4 (p < 0,14), con la combinación contra PD1 + contra CTLA4 (p < 0,8) ni con los tratamientos distintos a los ICI (p < 0,4).
• Aparecieron diferencias grandes, pero no estadísticamente significativas, entre el HR en hombres y mujeres para el glioblastoma y el CPO.  
• No se observó ningún sesgo sexual en el CPNM.

Limitaciones

• El tamaño de las muestras para glioblastoma y CPO era pequeño.

Comentario del experto

“Una CMT >10 mut/Mb no es necesaria actualmente para que los pacientes con melanoma reciban pembrolizumab. Sin embargo, en la actualidad se aplica el criterio de CMT de la FDA en algunos tipos de cáncer, como el glioblastoma y el CPO. Por lo tanto, deben recopilarse más datos para evaluar cuidadosamente si su uso puede inducir un sesgo por motivos de sexo”. Sanju Sinha, Laboratorio de Ciencias del Cáncer, Centro para la Investigación del Cáncer; candidato a doctorado, Universidad de Maryland. Participó en el estudio.